Mononoke Hime (Princesse Mononoke) est une histoire de luttes entre les hommes et la nature pour la survie dans un univers féodal qui rappelle le japon de l'ère Muromachi (1392-1573).

Du coté des animaux, San (la Princesse Mononoke), une jeune fille élevée par un dieu Loup. Du coté des hommes, une femme, Eboshi, qui essaie de construire un royaume stable où les hommes vivraient en paix.

Pour cela elle doit faire abattre la forêt afin de faire fonctionner l'industrie des métaux, première source de revenus et de main d'oeuvre.

Au milieu de cette guerre, un jeune garçon, Ashitaka. Blessé en combattant un Dieu Sanglier pour sauver son village, il devra le quitter afin de rencontrer les Dieux Animaux pour conjurer la malédiction qui s'étend à travers son corps comme un poison.

Lors de sa quête il rencontrera Eboshi et San, et essaiera de faire coexister les deux ennemis.